基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转型

肠；也肠胃素（Incretin）是一类在营养营养物质刺激下，由大肠内大肠细胞核化学合成大肠的孕酮，可通过有助于β细胞核的皮质醇大肠、诱发α细胞核不必需的肠胃升糖素大肠、延缓胃排空及诱发味觉等多个唯一可投身于各部位皮质醇稳态调节。

在依然的十年那时候，基于肠；也肠胃素的病者类固醇，都有肠胃高皮质醇素样小分子 1（GLP-1）抗原选取性和二小分子基小分子酶（DPP-4）小分子，增加了对 2 型号高血压的整体管理。现收尾的病者选取都有长效 GLP-1 抗原选取性、GLP-1 小分子和框架皮质醇以比较简单比率组合的复合有效化学成分以及皮下显像的可长年输注 GLP-1 抗原选取性的微型号渗入泵。

将会，用药或排泄 GLP-1 小分子有意味著带入现实。此外，用药；也 GLP-1 大肠剂如通过 G 抗原氨酸抗原、核分裂法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 抗原氨酸胆汁酸诱导抗原（TGR5）现收尾仍在研究课题收尾。

GLP-1 与其它循环系统孕酮如 YY 小分子、肠胃高皮质醇素、胃泌素、依赖性；也皮质醇（GIP）、肠；也肠胃酶小分子、肠胃泌素，血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶诱导小分子（PACAP）的结合意味著上升 GLP-1 提高皮质醇和体型的振荡。基于肠；也肠胃素病者在其它教育领域的其所用也受到愈加多的关心，如 1 型号高血压、糖葡萄糖异常、老年人、多囊卵巢遗传性、非酒精性胆固醇性肝病（NAFLD）和非酒精性胆固醇腹水（NASH）、甚至脑继发病因等层面。

因此，在将会几年基于肠；也肠胃素的病者意味著并不仅限于 2 型号高血压。这篇文章是 Diabetologia Magazine「将会 50 年」活动评论者第一部中的的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也肠胃素病者的「梦中和今生」

基于肠；也肠胃素病者的拓展是降糖新的类固醇框架研究课题非常顺利且很强近现代的例子。在止痛剂研究课题中的见到，用药和肌肉注射后皮质醇大肠的上升量完全相同，随后见到这一现象的原因是肠；也肠胃素 GIP 和 GLP-1 的功用。研究课题者化学合成和制备了这些小分子孕酮并通过肌肉注射至 2 型号高血压症状，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 小分子被推定为提高催化作用 GLP-1 的某种程度唯一可。

以前，有完全相同类别号的 DPP-4 小分子可以常用，尽管其本体和止痛代动力学有所歧异，但这些氧卤化物的止痛效学属性和临床研究课题大体上相似。各种 GLP-1 小分子已选用完全相同的延长Mode（如交换、胆固醇酸侧链、共价氨酸细胞器以及制备基于微球的缓效有效化学成分）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分成短效（主要依靠餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要依靠空腹皮质醇及提高餐后皮质醇波动）两种有效化学成分。完全相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 小分子的属性使得基于肠；也皮质醇的病者更为定制。

基于肠；也肠胃素病者的前景：现收尾并能碰到的

GLP-1 抗原选取性教育领域或许的拓展主要临近的在长效有效化学成分（即每周或更长时间注射一次）和更加便捷的给止痛的系统及注射笔设备。现收尾，各种一周一次 GLP-1 抗原选取性仍从未被引进或处于临床研究课题试验收尾。鉴于其病者窗狭窄，判别为降糖功效和胃大肠副功用相互间的平衡，相比现有的氧卤化物，将会的长效 GLP-1 抗原选取性大幅度提高治果而副功用提高也许不太意味著。

其它都有皮下显像的微型号渗入泵，并能连续 6 个月或更长时间释放艾塞那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和框架皮质醇以比较简单比率复合的组合剂。这种复合有效化学成分与个别氧卤化物相比优势在于整体上能更好地依靠糖化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 抗原选取性单止痛病者恶心副功用注意到部将更低。

与开发新的长效氧卤化物/有效化学成分的新的拓展相对其所，有利于反思其病者潜能甚至短效 GLP-1 小分子对于依靠餐后皮质醇也将带入版块。将会氧卤化物的放射性较短效有效化学成分更短仅 1 ~2 h，这些氧卤化物意味著作为长效 GLP-1 抗原选取性或小分子对框架皮质醇病者的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和呕吐的注意到部将极低。现收尾，一周一次的用药 DPP-4 小分子也准备研究课题中的。

基于肠；也肠胃素病者的前景：现收尾还从未碰到的

给止痛的新的唯一可

肌肉注射 GLP-1 并能完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 小分子很强较强的降皮质醇振荡，但皮射仍不能使许多症状皮质醇恢复正常。经过DPP-4 小分子病者，HbA1c

其它给止痛方式都有：排泄有效化学成分，但肺部中的 GLP-1 的局部增殖振荡意味著允许这种方式；口腔或直肠给止痛，依然仍从未有所反思，但不太意味著在临床研究课题实践中的其所用；GLP-1 同样踏入止痛剂循环的系统（如脊柱或肌肉注射）的给止痛唯一可在将会意味著需要有利于反思。

增强催化作用 GLP-1 大肠是将会值得反思的方针。现收尾针对大肠 L 细胞核 G 抗原氨酸抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针某种程度并能依靠皮质醇，但依靠皮质醇某种程度的氧卤化物相容性差。其它选取都有营养预负荷，主要是抗原质化学成分。事实上，失眠中风催化作用 GLP-1 酸度上升了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激催化作用 GLP-1 大肠的基本概念，但是现收尾还从未见到理想的刺激 L 细胞核大肠 GLP-1 的方式。

可以想象，在将会 50 年，基因病者意味著达到一个相当多的临床研究课题其所用水平。通过基因病者技术，肠胃高皮质醇素原通过基因病者技术（如利用腺病毒）转移到其它类别号的细胞核意味著会避免催化作用 GLP-1 大肠剧增。

GIP 抗原选取性和拮抗剂

由于其并能增强餐后刺激皮质醇大肠的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号高血压症状中的；也皮质醇大肠功用并不微小，甚至有报导 GIP 并能上升肠胃高皮质醇素水平。在高皮质醇神经学号中的，化学修饰的 GIP 小分子很强一定的降皮质醇振荡，但并很难在 2 型号高血压症状中的顺利进行次测试。

同时，在啮齿类神经学号中的，GIP 拮抗剂并能增加肝细胞核真挚企图老年人拓展，但同样地，这类卤化物也尚从未在高血压或老年人症状中的顺利进行次测试。鉴于 GIP 在有助于皮质醇大肠和胆固醇沉积层面实际上部份相反的振荡，我们不能肯定 GIP 抗原选取性或拮抗剂能发挥病者功用。

双/抗原质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类孕酮也有降糖功用。在神经学号中的，诱导肠胃高皮质醇素抗原并能增加老年人和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和肠胃高皮质醇素在 2 型号高血压和老年人症状中的的临床研究课题病者中的也许并很难展现显露显露足够的证据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用意味著带入一种原先病者方针。通过产生复合小分子，各种抗原可以抗原质诱导或阻断。如胃泌酸调节素不仅能诱导 GLP-1 也能诱导肠胃高皮质醇素抗原。复合小分子的化学合成使类固醇对完全相同抗原的亲和力最优化。

三重选取性可功主要用途 GLP-1、GIP 和肠胃高皮质醇素抗原。某种程度来说，联合小分子的功用其所该不错，然而，由于个体孕酮功用的复杂性以及每种小分子副功用的叠加，调整复合小分子本体使体型和皮质醇依靠达到最佳功效仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究课题前研究课题向临床研究课题研究课题的交替，由于实际上群落的歧异，在止痛剂中的需要调整与完全相同抗原亲和力相互间的平衡以达到最佳功效。

来自大肠的其它类固醇病者小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为极其重要的很强肠；也肠胃素功用的孕酮，其它大肠缺少的物质也投身于了糖和能量稳态调节，从而带入将会的病者小分子。如缺少于 L 细胞核的孕酮小分子 YY（PYY）很强较强的诱发味觉的振荡，意味著为病者老年人和 2 型号高血压获取另外的唯一可。相反，由胃ε细胞核大肠的生长素，并能有助于无家可归。

因此，拮抗生长素的功用意味著带入提高体型的某种程度方针。其他循环系统孕酮，如胃泌素、肠胃泌素、肾拉长素、血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶诱导小分子在生理酸度下可以刺激皮质醇大肠。因此，某种程度这些孕酮可以主要用途 2 型号高血压的病者。

或许有研究课题说明，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度上升和皮质醇增加有关，意味著是通过诱导大肠内大肠 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些抗原也意味著带入通过上升 GLP-1 的大肠达到病者目的的潜在小分子。之前，愈加多的证据说明大肠菌群的忽略并能影响肝细胞核真挚和葡萄糖。因此，调节大肠细菌的均是由也意味著带入将会 2 型号高血压的病者方针。

从失眠疗程病者经验中的见到的类固醇病者方针

有大量 2 型号高血压症状通过矫正使高血压更为严重，因此，有心理医生提显露矫正可以作为 2 型号高血压症状甚至一些病态老年人症状的不利于的病者方针。但毕竟介入病者三道疗程期的死亡部将相容性、吸收不良及其它心肌梗死，我们并不认为在将会 50 年失眠疗程将继续拓展带入一种相当多其所用病者大方式。然而，现收尾的失眠疗程并能聘请便的研究课题，即脱氧核糖核酸术后体内的的孕酮推移上述情况的类固醇病者方针。

到现收尾为止，研究课题重点在于肠；也肠胃素 GIP 和 GLP-1。反思失眠中风高血压更为严重的机制意味著有助于确定其它潜在的保守病者方针的因素。这些机制都有循环系统孕酮大肠的忽略、胃大肠吸收和胆汁酸大肠以及大肠菌群的推移。此外，大肠大肠的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，意味著诱导失眠中风皮质醇的增加。常用止痛理学方式看到疗程避免其它因子的推移意味著会有利于帮助增加皮质醇和体型。

基于肠；也肠胃素病者的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抗原选取性）的长年相容性，发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、中风、肾炎和心脏肾衰竭（saxagliptin 的一项测试中的）的潜在相容性已有另据。然而，在这层面图表之前仍揭示显露良好的相容性收益比。

基于肠；也肠胃素病者的将会适其所症

现收尾，基于肠；也肠胃素的病者主要仅限于 2 型号高血压，但各种研究课题仍从未揭示显露这些类固醇在其它适其所症层面有更为开阔的前景。基于肠；也肠胃素病者将会的一个确切适其所症为糖耐量受到破坏（IGT）或空腹皮质醇受到破坏（IFG）。已有另据对于老年人和糖葡萄糖受到破坏的成年人，GLP-1 抗原选取性并能预防性高血压的发生，病者时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验高亮 DPP-4 小分子对糖葡萄糖紊乱的个体有潜在的更有利于。但 IFG 或 IGT 并很难公认为确实的病因，因而也很难常规的类固醇病者指征，这也是这类成年人类固醇病者的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别有所主观，这种较并不一定的分类方式在将会需要反思。

妊娠期高血压病史的女性、多囊卵巢遗传性女性、其它 2 型号高血压的高危成年人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠；也肠胃素病者中的获益。

现收尾，老年人的发生和流行仍从未达到了流行病的程度。GLP-1 抗原选取性或许在部份国家被批准主要用途病者老年人，便也有更多这层面的其所用。GLP-1 抗原选取性现有的剂量和剂型号能否提高体型将证明其为老年人的终身病者方式。这种病者的潜在更有利于（长年体型提高、企图高血压和高血压心肌梗死都有心肌梗死流血事件）需在大型号临床研究课题测试中的有利于验证。但病因早期的成年人展现显露显露的更有利于意味著并不在晚期组织细菌感染仍从未拓展到不可逆转时注意到。

或许的一些研究课题说明，可以作为 1 型号高血压症状皮质醇病者的辅助病者增加症状皮质醇依靠。这种联合病者在将会 50 年其所该并能继续常用还将各不相同在其它层面其所该有所改进，如免疫病者或闭环皮质醇给止痛的系统。

基于肠；也肠胃素病者的各种心肌梗死整部的研究课题现收尾准备顺利进行。如果这些研究课题结果揭示有心肌梗死层面的获益，即使皮质醇很难微小歧异，基于肠；也肠胃素的类固醇意味著在哮喘病者中的其所用相当多。然而，到现收尾为止已将的心肌梗死整部试验从未揭示显露 DPP-4 小分子有微小的心脏保护功用，部份原因意味著是研究课题设计、病者选取和试验持续时间的显然。长年病者或 GLP-1 小分子其所该也展现显露如此现在还尚不完全一致。

之前，脑继发病因将会意味著带入基于肠；也肠胃素病者的一个适其所症。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑继发病因的神经学号中的组织学和功能想得到增加。或许，也有另据帕金森病症状的记忆和运动障碍也有所增加，从而高亮基于肠；也肠胃素疗法在这一教育领域的病者潜能。

如何有利于提高肠；也肠胃素教育领域将来的研究课题？

自 GLP-1 首次推定为皮质醇；也泌剂已依然 30 年。许多免疫学的认识和病者方式来自于一些框架研究课题。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学振荡中的许多新的问题将在将会想得到解答。将会 50 年，我们希望碰到更多基于 GLP-1 及相关小分子属性的病者方式，随着适其所症的范三道扩大而不再仅限于降糖病者，根据症状的需要选取最佳的病者方式。依然仍从未注意到了许多令人惊叹的结果，将会一些巧合的见到意味著更加有助于该教育领域的有利于拓展。

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编者： 杨茜